《优雅老化的大脑守则》:阿兹海默症最珍贵的研究贡献,来自一群

类澱粉蛋白假说

这是一场一九八五年的黑帮血腥暗杀。美国黑社会甘比诺家族(Gambino family)的首领卡斯特兰诺(Paul Castellano)于光天化日之下在曼哈顿被人枪杀,时值交通尖峰时刻,他才步出座车即遭杀害。当然背后必有藏镜人,我们都知道他们通常不会自己来做这种骯髒的工作。卡斯特兰诺的暗杀有一点不一样的地方是,买兇杀人的幕后主使者高蒂(John Gotti)就坐在对街的汽车里,目睹暗杀的过程。

黑社会头子和枪手之间的关係,跟类澱粉蛋白假说有直接关联。在这里,我们用黑帮来代表两组蛋白质:一组下令杀死老化神经元,另一组负责执行。要了解这是怎幺回事,我们必须先了解细胞怎幺製造蛋白质。

如你所知,神经细胞体中有细胞核,它是小小的圆球,负有命令和控制的功能。它之所以负有这些责任,是因为这充满盐水的圆球中含有细细长长的DNA分子。这个螺旋状的DNA小巨人施展威力的方法之一,就是下达指令製造蛋白质,蛋白质对于人的生命来说就像呼吸一样重要。然而製造蛋白质需要先解决一个问题,由于DNA紧紧锁在细胞核中,但是製造蛋白质的地方却被永久隔离在细胞核之外,被迫只能进驻在细胞体(即细胞质)中。不能动的DNA只好製造小小的、可以携带的指令,叫RNA(核糖核酸)这个信使帮忙传递。RNA可以自由进出细胞核到细胞质中。一旦RNA进到细胞质后,分子机制就可以读取RNA所携带的讯息,去命令製造蛋白质的机制开始製造蛋白质。新的蛋白质就开始产出,一开始的分子形式很大,通常很笨拙也无用,必须经过编辑的处理,把不需要的部分修剪掉,重要的部分重新安排,小的分子加上去,使这个蛋白质可以有作用。这个历程叫做「后转译修饰」(post-translational modification),这一点对类澱粉蛋白假说非常重要。

若在显微镜底下检视死于阿兹海默症病人的大脑,你会看到大脑像被黑社会分子扫射过一样千疮百孔。你看到死亡神经细胞的碎屑,原本健康的组织现在充满一个一个的洞,还出现奇怪的类澱粉蛋白团块,堆积在残活的细胞外面,这些称为斑块(plaque),长得很像有绒毛的肉丸子。

类澱粉蛋白本来应该要经过后转译修饰的,但是在阿兹海默症病人身上,这个修饰的机制出了问题,原因可能来自基因缘故。后转译修饰功能异常会製造出一堆黏黏的碎片,叫做「β类澱粉蛋白」(amyloid beta / A-beta, Aβ),堆积成有毒的硬块,甚至会产生毒性更强的可溶性半块状物。这就好像形成了一个愤怒的黑手党教父,它旋即下令杀死神经元,虽然有些大老会自己出手(突触是它们最喜欢的目标),大部分的时候,它们把这个骯髒的工作交给另一个蛋白质去做,你可以想像那个蛋白质就是所谓的「枪手」。

这些喜欢扣板机的杀手就是那些神经纤维缠结(tangle),它们出现在活的神经元中,看起来像一群纠缠在一起的毒蛇。这些神经纤维缠结是由一种叫「陶」(tau)的蛋白质所组成,它们在正常的时候是很常见而且很有用的,但是不知道什幺原因,类澱粉蛋白这个黑手党教父下令神经元去製造修饰过的、纤维状的有毒陶蛋白,而会毁坏神经元内部、杀死神经细胞的是这一种「陶蛋白」。细胞死亡后,它们从细胞中跑出来,游离在细胞间的空间中,在那里,它们可以自由杀死其他的神经细胞。它们闢出一条毁灭之道,从摧毁突触到摧毁神经元,在大脑中留下血淋淋的满目疮痍。在阿兹海默症的后期,病人的大脑像是一个乾掉的海棉,到处是洞。

至少有些人是这样想的。

这个类澱粉蛋白假说令很多人不解,疑点很多,主要原因是有人大脑中充满了澱粉斑块和陶蛋白缠结,但是却没有发病。有些人病得很厉害,大脑中却没有斑块和缠结。

谁是第一个出现这种现象的人呢?修女。

修女研究

「我只有在晚上才退休!」玛莉修女骄傲的对她的同事说,桀敖不驯得像个青春期的少女,而她是说真的。她到八十多岁仍然充满了活力,别小看她那四呎半、九十磅的小身躯。玛莉修女教当地的初中教了几乎七十年,即使她退休了,身边仍然围绕着年轻的修女,是她们修道院最强有力的发电机,直到她一百零一岁过世为止。玛莉修女是有名的修女研究(Nun Study)中的一员,她不只将她的自传奉献给科学做研究,死后也将大脑捐出以供解剖。

修女研究最早是史诺顿(David Snowdon)医生设计的,他专门在阿兹海默症病人死后研究他们的大脑。他遭遇的问题跟其他很多的研究者一样,就是如何找到愿意在死后捐赠大脑的健康老人,用他们的大脑来跟阿兹海默症病人的大脑做比较(也就是控制组)。这些人必须是没有酗酒、没有吸毒,有着非常乾净、健康的生活型态的人才行(因为酒精和毒品会改变大脑)。

没想到解决方法就在他南边几哩路的地方。那边有个天主教的修道院,正巧就在他工作的明尼苏达大学(University of Minnesota)附近,他有了一个想法:那些圣母学校修女会(School Sisters of Notre Dame)的修女们会不会愿意参加一个长期的研究计画呢?她们许多人都上了年纪,有些已经出现阿兹海默症的症状了,是最理想的研究受试者,而且她们的生活都有详细的记录,多数都不抽菸、喝酒或吸毒。史诺顿只要在她们活的时候测量她们的行为,死的时候请她们把大脑捐给他解剖,就可以非常详尽地研究神经结构跟阿兹海默症的关係了。

修女们的回应相当热烈(毕竟她们属于教育性的修女会),将近六百八十位修女答应参加计画,她们年龄都在七十五岁以上,就在一九八六年,阿兹海默症领域最珍贵的研究计画诞生,这就是有名的修女研究。在美国国家老年研究院的经费支持下,研究者去到修道院,开始了往后几十年的巨大工程。他们测量这些修女的认知功能、生理状况还有体力。当一位修女过世时,她的大脑便被送到史诺顿在明尼苏达大学的实验室去解剖。

接下来便轮到玛莉修女了。玛莉修女是史诺顿心目中最成功的认知老化者,足以为人表率,所以你会预期她的大脑应该是合理磨损、但极健康的(毕竟她用了一百零一年,这个大脑合理磨损是应该的),你甚至会猜她的大脑应该看起来要比她的实际年龄年轻很多。然而史诺顿发现事实并非如此,想不到玛莉修女的大脑是一团混乱,充满了类澱粉斑块及陶蛋白缠结,细胞的病理状态看起来就是一个阿兹海默症的大脑,完全不是什幺成功的表率。她在这种情况下仍然没有认知缺失,简直就是一个奇蹟。

玛莉修女并不是唯一的奇蹟,研究者现在知道在没有失智现象的人口里面,有百分之三十的人大脑却跟阿兹海默症很像,塞满了分子碎片。而罹患阿兹海默症的患者当中,大约有百分之二十五的人大脑中没有类澱粉的堆积。这个统计数字是类澱粉蛋白假说无法解释的地方。

製药厂想针对类澱粉蛋白去找出治疗阿兹海默症的药,有一种药叫做solanezumab特别引人注意,它可以和大脑中浮游的致命 β 类澱粉蛋白结合,使它可以从大脑中去除。这个想法是假如可以减低大脑组织深处 β 类澱粉蛋白的浓度,就可以减少伤害。

礼来製药公司(Eli Lilly)花了大约十亿美金才发现这个想法是错的,solanezumab连轻度阿兹海默症患者的症状都不能减低,礼来药厂在二〇一六年的十一月放弃了这个计画。有一篇研究论文竟然敢在标题上写道:「当没有类澱粉蛋白时,就没有阿兹海默症。」(When There's No Amyloid, It's Not Alzheimer's.)现在有一个批评者大声宣告:「类澱粉蛋白假说已死。」

我是认为替这个想法写下分子生物学的墓誌铭是太早了一点,即使是最坚持的批评者都相信类澱粉蛋白在阿兹海默症上扮演着某种角色。不过,假如类澱粉斑块和神经纤维缠结不能决定全部,那什幺才能?研究者有问对问题吗?(译注:在科学上有一句很有名的话:「当你问对问题时,这个问题就解决了一半。」)有些研究者认为他们没有。

这些指控越演越烈,有一部分是因为合併症(comorbidity)的关係。研究者很早就知道,许多死于阿兹海默症的人其实大脑中还有别的病变,例如类澱粉的堆积通常会跟路易体一起(合併)出现。你应该还记得路易体是那些充斥在罗宾.威廉斯大脑中的黑色小圆点,这些讨厌的黑点其实是α-突触核蛋白,它们跟 β 类澱粉蛋白的关係其实不简单。被诊断出阿兹海默症的病人,有超过半数可以在大脑中观察到这种混合病理症状。有没有可能类澱粉蛋白假说应该换个名字,叫类澱粉蛋白和α-突触核蛋白假说(amyloid-and-α-synuclein hypothesis)?

另一个理论比较与小黑点无关,和膝盖擦伤的共通点比较大。有些研究者认为β类澱粉蛋白并不是引发阿兹海默症的原因,而是因为大脑发炎才导致患病,这个理论就叫神经发炎(neuroinflammation)理论。的确,大脑常常是先发炎才形成 β 类澱粉蛋白。这个理论认为主要罪魁是细胞因子,也就是那些引发大脑甚至身体发炎的分子。这些小小的刺激物过度刺激大脑的免疫系统,产生损害的反应,这就导致阿兹海默症经常出现的神经退化(突触是特别受害的目标)。

这些想法虽然都很有说服力,但都好像在黑暗中放枪一样只是瞎猜,这就是目前阿兹海默症的状况。在这个阶段,我们不知道如何去治疗它,我们也不知道如何去延缓它的恶化,我们甚至不知道它是什幺。我一开始说过了,这一章读起来可能会有点沉重。不过修女的研究提供了一个有潜在希望的研究方向,你不需要药物,也不需要基因,你只需要写自传,我把这个惊人的结果留到最后作为压轴戏。

《优雅老化的大脑守则》:阿兹海默症最珍贵的研究贡献,来自一群Image Credit: Depositphotos在二十岁时预测将来会不会得阿兹海默症

修道院要求入教会的修女要写一篇自传,这些修女那时大约二十多岁,她们的自传被存档保留起来,这给了史诺顿一个灵感。当这些修女在六十年后死亡时,他把这些修女的自传送去做神经语言学的检验。因为他现在已经知道谁有失智(以及类澱粉蛋白)、谁没有,这使他可以问一个非常有趣的问题:你可以从她们二十几岁时所写的自传中,预测她们到八十几岁时会不会得阿兹海默症吗?这当然是指相关而不是因果,所以我前面才会用有「潜在」希望这样的说法,而这个研究也得到了成果。

专家们把这些自传依语言的密度(linguistic density)——属于一种複杂性的测量——以及每个句子中含有多少个想法(idea)进行分析。自传没有达到神经语言学标準——语言能力上得分很低——的修女中,百分之八十后来得了阿兹海默症。得分高的修女们只有百分之十得病。而每个句子中有多少想法的密度(idea density)特别有预测力。

这个研究是什幺意思呢?目前来讲,什幺都没有。除了跟阿兹海默症有关的大脑伤害比我们想像的更早开始以外,另一个发现是当失智症状出现时,要治疗已经太晚。或许花了几十亿经费做出来的solanezumab真的有用,类澱粉蛋白假说也有部分得以证实,只是这些病人已经病入膏肓了,来不及救了。

这些想法指出了未来阿兹海默症研究的方向,但是兴奋之余,对它的成果仍要小心验收。研究者最近找到一个分子可以跟类澱粉蛋白斑块结合,叫做匹兹堡複合B(Pittsburgh Compound B, PiB),但是它并不像solanezumab想去除澱粉块,而是使澱粉块在正子断层扫描(positron emission tomography, PET)中显现出来。因为匹兹堡複合B是有放射性的,科学家现在可以即时看到一个人的大脑中有多少堆积的澱粉块。这是很珍贵的知识,医生不必等病人死亡做大脑切片,就能知道这个人是否可能罹患阿兹海默症。

匹兹堡複合B是很有价值的研究工具,因为任何年龄的人都可以接受扫描,使研究者可以长期追蹤,在失智发生的前几十年就能决定谁有堆积的澱粉块。这个资讯对类澱粉蛋白假说的争议当然非常有利,它同时也可帮助製药厂去研发治疗的药物。现在有一个结合研究和製药的专案正在进行,叫做「启动防止阿兹海默症专案」(Alzheimer's Prevention Initiative,又称阿兹海默症预防计画),就是用到上面说的一些想法。如同这个名字所暗示的,它非常大胆地企图要预防阿兹海默症,该计画动用到哥伦比亚安蒂奥基亚省(Antioquia)一个大家族共约三百名成员。

南美洲的这个小镇上,许多人口都带有最致命的阿兹海默症突变基因——早老基因 1(presenilin 1, PSEN1,又称早老素1),这个基因产物会造成我们前面提到的类澱粉蛋白的异常修饰。这个突变特别的恶毒,第一,假如你有这个基因,你百分之一百会得到阿兹海默症。第二,你所得到的阿兹海默症是一种罕见的早发性阿兹海默症,大概在四十多岁就会发病。如同大多数的阿兹海默症,这种类型还是会拖个五年才死亡,只不过它是发生在你正值巅峰的生命盛年。这个小镇是全世界这种阿兹海默症最多、最密集的地方。

研究者採取下面三个步骤:

一、筛检

他们把小镇里三十多岁年轻、还没有症状的居民送到亚利桑那州(Arizona)的实验室去。有些人带有这个基因,有些人没有。这个实验室用匹兹堡複合B和正子断层扫瞄去检查每一个人的大脑,那些带有这个基因的人,他们大脑中已经开始累积澱粉块了。

二、治疗

有些成员接受一种跟solanezumab类似的抗体药物,叫做crenezumab,有些则没有。这叫「双盲实验设计」(double-blind study),除了实验者,没有人知道谁是吃药、谁是吃糖片,这是行为研究上的一个準则。

三、等待

这样给药够不够早,可以打败失智症吗?这要等很多年以后才会知道。(这个研究有个附属实验类似修女研究,实验者也请哥伦比亚这个家族的成员写自传,然后进行神经语言学的评估。果然那些有致命突变基因的人,在这项分析上的得分显着较低。)即使阿兹海默症预防计画成功,它也不可能预防所有的失智症,甚至不可能预防所有类型的阿兹海默症。而对正处于轻度失智的病人来说,它也是没有效的。但是这个专案有一点正向的地方,而且这一点很重要,就是这种研究是老人科学黑暗角落中最亮的一盏明灯。

很幸运的是,对那些永远不会得到阿兹海默症的人来说,老化的大脑还有其他光明的地方可以去探索,还有些真正值得庆祝的原因。

下面我们就要一边开香槟,一边来谈可以有效延缓老化历程的行为。虽然目前还不可能停止老化的前进,但是比起过去任何世代,我们有很多的方法可以使老化的经验较为舒适。有些情况下,我们甚至可以逆转一些老化的效应。

相关书摘 ▶《优雅老化的大脑守则》:为什幺人要睡觉?这些洞见对年老的大脑有重要关联

书籍介绍

本文摘录自《优雅老化的大脑守则:10个让大脑保持健康和活力的关键原则》,远流出版
*透过以上连结购书,《关键评论网》由此所得将全数捐赠儿福联盟。

作者:麦迪纳
译者:洪兰

老化不是疾病,就像青春期不是病一样,他是一个自然的历程。此书还告诉我们一个好消息:你的确会越老越聪明,尤其是语意记忆(字彙库)和程序记忆。老人的大脑仍然有弹性,也有可塑性,我们可以把这种丰富的反应模式叫做「智慧」(wisdom)。就像乔治‧柏恩斯的生活给我们的启示 : 他在八十岁时还因热门电影《噢,上帝啊!》(Oh, God!) 赢了一座奥斯卡金像奖。

这个受人瞩目领域现在叫做「老人学」(geroscience)。作者以幽默流畅的笔触,带领读者进行一趟奇幻的脑内探险,有科学理论和观察,让你轻鬆就能明白大脑科学丰硕的研究成果。每个章节也都依据大脑运作的方式,提供一些具有创意的点子,有些方法一点都不困难,读完会让人迫不急待地想运用在生活中。

10个让大脑保持健康和活力的关键原则

Be a friend to others, and let others be a friend to you(做人的朋友,也让别人成为你的朋友)Cultivate an attitude of gratitude(耕耘感恩的态度)Mindfulness not only soothes but improves(正念不但抚慰,同时增进我们的大脑功能)Remember, it’s never too late to learn – or to teach(记住,学习永远不嫌晚,教导别人也是)Train your brain with video games(用电玩游戏训练你的大脑) Look for 10 signs before asking, “Do I have Alzheimer’s?”(在你问 : 「我有没有得阿兹海默症?」之前,先看看你有没有十个症状)MIND your meals and get moving(注意你的饮食,起来动一动)For clear thinking, get enough (not too much) sleep(思考要清晰,先要睡得饱,但不要睡太多)You can’t live forever, at least not yet(你不能永远活着,至少现在还不能) Never retire, and be sure to reminisce(永远不要退休,而且一定要缅怀往事)

依照以上10条大脑守则努力去做,便能优雅、不成为别人负担的老去。

《优雅老化的大脑守则》:阿兹海默症最珍贵的研究贡献,来自一群Photo Credit: 远流出版
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